Domingo nace en Caleruega, en Castilla España, en torno a 1174. Educado, primero, por un tío sacerdote, es enviado a continuación a Palencia para estudiar las artes y la teología. Allí vende sus libros para subvenir a las necesidades de las víctimas de una hambruna local. Algo más tarde forma parte del cabildo de canónigos regulares de Osma, durante el priorato de Diego de Acebes. Comprometido con una forma de vida exigente, deja el claustro en 1203 o 1204 para acompañar a Diego, ya obispo, por el norte de Europa en misión diplomática. Al atravesar la región de Toulouse descubre la herejía albigense que asola el mediodía de Francia.

En 1206, después de un segundo viaje al norte de Europa donde nace en él el deseo misionero de dar a conocer a Cristo a los paganos, que por el momento no puede realizar, Diego y Domingo, de vuelta hacia España, se encuentran en Montpellier con los legados del papa encargados de convertir a los herejes. Les aconsejan ir a pie, sin oro ni plata, como “hombres evangélicos”. Diego, enviando sus pertenencias [su equipaje] a Osma, emprende con Domingo una predicación en pobreza apostólica. Antes de noviembre, Diego propone al papa que establezca una misión de larga duración en el Languedoc. Él mismo establece, a finales de 1206, una “praedicatio” centrada en Prulla. Su jefe efectivo es Domingo. En ese lugar, al pie de la colina de Fanjeaux, deciden congregar a unas mujeres convertidas para llevar una vida religiosa. Algunos compañeros se unen a Domingo para recorrer la región desgarrada por la guerra.

En 1215 el grupo se instala en Toulouse, en la casa proporcionada por Pedro Seila. Al volver del concilio de Letrán, al que asistió Domingo, el pequeño grupo de predicadores adopta la regla de san Agustín y las costumbres de los Premonstratenses. El 22 de diciembre de 1216 el papa confirma la comunidad tolosana, y el 21 de enero de 1217 utiliza el nombre de “predicadores” para referirse a la vocación de los frailes.
La llamada misionera de Domingo tiene carácter universal. Así pues, dispersa en 1217 al pequeño grupo que forman sus frailes. Unos parten a España, otros a París y otros atienden a las monjas de Prulla. El mismo Domingo va a Italia para dar cuenta de su actividad al papa. Envía frailes a Bolonia. Esta ciudad, como París, es un centro universitario importante. Afluyen las vocaciones; la Orden se dota de leyes y se organiza en provincias en los primeros capítulos generales celebrados en 1220 y 1221. Domingo, agotado, muere en Bolonia el 6 de agosto de 1221, a la vuelta de una misión de predicación en Lombardía. En 1234 es canonizado por Gregorio IX.